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北大等发现功能成熟细胞在体外长期维持的新方法

肝癌细胞恢复正常有新方法 美国哈佛大学肝脏医学研究人员森口尚史等人结合应用一种基因和两种化学物质,成功使实验鼠约90%的肝癌细胞恢复成正常细胞。 综合当地媒体报道,研究人员首先培育出患有肝癌的实验鼠。然后,他们使用腺病毒将HNF4α基因导入肝癌细胞。结果显示,HNF4α的作用一旦降低,癌症的恶性程度就会提高。 研究人员还向实验鼠的肝癌部位注射了两种化学物质,这两种物质可以提高癌细胞转变成正常细胞的能力。给药后60天,8只实验鼠全部存活,它们体内肝癌细胞有85%至90%转变成正常细胞,癌细胞特有的染色体异常也消失了。而未经治疗的其他8只实验鼠在实验开始后3周内全部死于肝癌。 研究人员计划进一步确认这种新方法的安全性,争取能用此方法治疗肝癌患者。

4月26日,北京大学邓宏魁研究组、解放军总医院卢实春研究组以及复旦大学袁正宏研究组合作在《科学》发表了题为《原代人肝脏细胞在体外的长期功能性维持》的研究论文,首次证明利用化学小分子调控细胞信号通路,实现了功能细胞在体外的长期维持,这为大量制备功能成熟细胞及其应用提供了可能。

邓宏魁研究组以体外培养过程中快速失去功能的人原代肝细胞为研究对象,筛选到5种化学小分子的组合(5 compounds,5C)并利用它们在体外成功实现了肝细胞功能的长期维持。在长达一个月以上的培养过程中,5C组合抑制了肝细胞的去分化,细胞整体基因表达谱与体内的肝细胞高度相似,并长期维持了白蛋白分泌、尿素合成、药物代谢等肝细胞的功能。

在邓宏魁研究组新建立的5C培养体系中,体外培养的肝细胞能合成与体内水平相似的药物代谢酶,并具有长期维持药物代谢能力,拓展了其在药物代谢、药物相互作用和药物毒性方面的应用。与此同时,邓宏魁研究组与袁正宏研究组合作,基于5C培养条件,成功建立了乙型肝炎病毒感染模型:持续高水平表达乙肝表面抗原、e抗原、合成乙肝病毒DNA等感染指标,尤其是能够长期稳定产生乙肝病毒复制必需的cccDNA。这一模型的建立,对于乙肝病毒的深入研究与药物研发具有重要意义。5C培养条件下的肝细胞支持乙肝病毒的高效感染,并能够长期产生cccDNA,可作为理想的药物筛选模型,为治愈乙型肝炎带来希望。

相比于传统遗传学方法,化学小分子能够实现对多个信号通路靶点的精细调控。在本研究中,邓宏魁研究组利用化学小分子实现了体外肝细胞功能的长期维持。这些工作表明了化学小分子在精细调控细胞命运和功能上的优越性,这一方法也为其他类型细胞体外功能的长期维持提供了新的途径。

论文链接:DOI: 10.1126/science.aau7307

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