ALK 靶向药物的拾二个不良反应及管理

中国肺癌患者中,3%~8%有ALK突变。和EGFR很类似,ALK突变在不吸烟患者中比例要大很多,10%~15%的不吸烟肺癌患者有ALK突变。克唑替尼是ALK融合基因阳性晚期非小细胞患者的标准治疗。然而,患者往往在1~2年内出现克唑替尼治疗耐药,且中枢神经系统的复发进展较为常见。第二代ALK抑制剂Alectinib、ceritinib对未接受克唑替尼治疗和克唑替尼耐药的患者均具有活性,并且每种药物均有部分数据支持其对脑转移灶有效。常见不良反应1.视力障碍视力障碍包括视力损伤、闪光幻觉、视力模糊、玻璃体浮游物、畏光和复视。这些事件一般在给药开始2周内。严重或恶化玻璃体浮游物和/或闪光幻觉可能也是视网膜裂孔或迫近视网膜脱离的征象。有眼睛不舒服的患者应该尽快联系眼科医生检查。2.恶心和呕吐如果食物对药物的代谢影响较小(比如Crizotinib),可改变服药时间和方式。进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物。止吐药:胃复安和阿瑞吡坦胶囊。3.腹泻腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂、洛哌丁胺,同时对症治疗,用口服补液盐预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。辅助药物:谷参肠安胶囊等。4.便秘火龙果、杜密克、开塞露、灌肠、番泻叶。5.水肿适度的身体锻炼;增加水分摄入(每天至少需要饮8杯水),低盐饮食;使用利尿剂时,注意电解质平衡,呋塞米为排钾利尿剂,螺内酯为保钾利尿剂,两者相互作用,可减少或防止电解质紊乱。联合用药增强疗效,减少副作用,但应保持100:40的用量比,才能够维持血钾水平。6.高血脂他汀类药物:阿托伐他汀、辛立普妥等。从低剂量开始。7.转氨酶和胆红素升高对于3~4级AST和/或ALT升高、胆红素升高,停药-恢复后减量,或永久停药。辅助护肝药物:多烯磷脂酰胆碱解毒类:谷胱甘肽抗炎类:甘草酸单铵片利胆类药物:腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸注:很多学者认为水飞蓟素等降酶类药物的降酶作用原理为它直接抑制了血清中转氨酶的活性,其降酶作用仅仅是一种假象,而肝脏的病理损害并无改善,所以并无真正的护肝作用。8.周围神经病变VB6、VB12或弥可保。9.食欲减退和疲乏增加进餐次数,进餐时减少液体摄入,并提高摄入食物的营养质量,可以增加患者能量和营养的摄取。进食谷类食物、肉、蛋、奶、蔬菜、水果等多种多样的食物,可以保障各种维生素、矿物质、脂肪、蛋白质等化合物的摄入。每天量力适度运动。辅助药物和保健品:如甲地孕酮(Megestrolacetate)160mg每天,一天一次口服,7~28天;多酶片;吗丁啉Ω-3,6,9脂肪酸等。10.药物性肺炎26例服用180mgBrigatinib的患者有3例在第一个疗程出现早发性肺部症状,之前在120mg组发生过,但概率更低,在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用,Brigatinib的剂量暂时调整到90mg每天。如果病人吃180mg每天,出现发烧,呼吸急促,缺氧,胸闷,就激素治疗并减量到90mg每天一周时间,再回到180mg每天的剂量。11.腹痛消旋山莨菪碱片,抗胆碱药,临床主要用于解除平滑肌痉挛、胃肠绞痛、胆道痉挛以及有机磷中毒等。禁忌:颅内压增高、脑出血急性期、青光眼、幽门梗阻、肠梗阻及前列腺肥大者禁用。12.间质性肺炎间质性肺炎(InterstitiallungDisease,简称ILD)是以弥漫性肺实质、肺泡炎和间质纤维化为病理基本改变,以活动性呼吸困难、X线胸片示弥漫阴影、限制性通气障碍、弥散功能降低和低氧血症为临床表现的不同类疾病群构成的临床病理实体的总称。病人接受过肺部放疗或本身合并有肺部其它疾病(肺纤维化、肺结核病、肺气肿、支气管哮喘等),服用靶向药物出现发烧,呼吸急促,缺氧,胸闷等症状时,应及时前往医院就诊。发病初期使用糖皮质激素冲击疗法,待病情稳定,X线阴影不再吸收可逐渐减量。13.谵妄谵妄是指一组综合征,又称为急性脑综合征。表现为意识障碍、行为无章、没有目的、注意力无法集中。通常起病急,病情波动明显。出现谵妄后,应停服Lorlatinib,症状消退后,减量重新服用Lorlatinib

处理措施:治疗中定期监测血压情况。用药后出现高血压的患者,通常采用口服降压药物进行治疗,如血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂和钙通道阻滞剂。高血压患者在用药后出现血压升高,应考虑原有降压药加量或加用另一种降压药物。首次应用具有心脏毒性的分子靶向药物时,必须监测心电图、心脏射血分数及心肌损伤标志物,一旦发生心脏不良事件,应立即调整剂量、停药或加纠正心衰治疗。

色瑞替尼(Ceritibib)

总而言之,我们应该清晰的认识到靶向抗肿瘤药物所引起的不良反应,做到既不盲目的恐惧,也不能放松警惕。只有“知己知彼,才能百战不殆”。

365bet亚洲官方投注,艾乐替尼(Alectinib,也有翻译阿雷替尼)

表现:常见有下肢水肿、血栓等。

Brigatinib为一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂,可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。

表现:靶向抗肿瘤药物主要的胃肠道反应表现为:恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等,其中腹泻为最常见的症状。

不过,大多数ALK突变的患者在使用克唑替尼一年后会产生耐药,发生肿瘤脑转移的患者也非常多见,而克唑替尼无法透过血脑屏障发挥作用。

365bet亚洲官方投注 1

总体ORR是32.9%,EXP2组为57.1%,EXP3是44.4%,EXP4是25.0%,EXP5是30.8%。3个月的疾病控制率也很高,总体在56.1%。

皮肤不良反应

艾乐替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂,靶向ALK和RET。Alecensa能够抑制多种突变ALK,其中有些突变导致肿瘤细胞对已有的标准疗法克唑替尼产生抗性。

(本文来源于上海药讯微信公众号 作者为上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院刘静 图片来源于网络)

ALK融合突变阳性的患者使用克唑替尼可以获益。克唑替尼治疗ALK阳性的非小细胞肺癌,客观缓解率达60%,无进展生存期为8-10个月,显著改善并延长的总生存期。

365bet亚洲官方投注 2

克唑替尼(Crizotinib,赛可瑞)

随着肿瘤患者生存周期的延长,目前肿瘤已经纳入了慢病管理的范围。近来国家医保对于许多靶向药物实行定额支付政策,切实减轻了患者的负担,更多的肿瘤患者能够用上靶向治疗药物。但“是药三分毒”,靶向药物虽好,同样也有其不良反应。常见的不良反应有4大类:胃肠道不良反应、皮肤不良反应、心血管不良反应及其他。

2016年ASCO会议上公布的一项研究结果,即将患者1:1随机分为两组,A组患者每天口服Brigatinib药物90mg,B组患者前7天每天口服Brigatinib药物90mg,后面加量到180mg,两组人群的ORR分别为46%/54%,A组有一例证实的完全缓解,B组有五例证实的完全缓解,中位PFS分别为8.8个月/11.1个月。证明了该药良好获益。

处理措施:水肿可试严重程度而定,严重的水肿考虑给予利尿药对症处理或暂停用药;肿瘤患者本身处于高凝状态,但是一些分子靶向抗肿瘤药物又容易出现血栓栓塞,建议患者用药后多下床进行运动,对于行动不便的患者,可对其下肢进行按摩,如果患者已经出现血栓栓塞症状时,应及时给予合理的溶栓抗凝药物进行治疗,以防止严重并发症发生。

365bet亚洲官方投注 3

心血管不良反应

色瑞替尼的活性是克唑替尼的20倍,对于ALK突变患者可一线使用,也可在克唑替尼耐药后使用。

胃肠道不良反应

Brigatinib(国内部分患者称为AP26113)

365bet亚洲官方投注 4

劳拉替尼可以覆盖更多的靶点如G1202R,成为一代二代耐药后的保底王牌。今年ASCO上展示了一项劳拉替尼治疗一二代ALK抑制剂搞不定的患者群的II期临床试验结果。试验收录了ALK+或ROS1+晚期NSCLC患者,大多数患者都具有脑转移并且都进行过ALK类药物的治疗甚至是化疗,采用劳拉替尼100mg qd治疗,分析整体ORR以及脑部病灶的ORR。

处理措施:对于皮肤毒性反应可通过局部涂抹皮肤外用药如尿素软膏等保持皮肤湿润,避免感染、避免压力或摩擦,重度手足皮肤反应经对症处理后仍无缓解的则要考虑减量或停药。

截至目前,FDA批准的用于ALK突变阳性NSCLC治疗的药物共有四种(克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼和Brigtinib)。根据一些临床统计,在我国与ALK突变相关的患者大约占患者总数的5.3%左右,但是在40岁以下的患者群众,比例有可能高达20%。

表现:最常见的症状包括皮肤瘙痒、痤疮样皮疹、手足综合征、脱发和色素沉着等。

脑部总体ORR评估,EXP2组为60%,EXP3是56%,EXP4是43%,EXP5是50%。如果以脑部单一靶病灶为研究对象,疗效率更高。但似乎单用克唑替尼组的优势未完全拉开,有待探讨。

表现:常见为高血压、心律失常及心电图Q-T间隔延长等。

11月7日,美国FDA批准艾乐替尼用于治疗非小细胞肺癌ALK突变的一线治疗。

处理措施:服药后发生恶心干呕的情况,建议患者在进餐以后使用药物可减少不良反应发生。发生腹泻时应给予补液和纠正水电解质对症处理,以改善症状。合并感染时可给予抗生素治疗。对症处理后仍不能缓解的则考虑减量或停药。

基于一项代号为ALEX的III期临床试验的研究数据。在这项研究中,相比一线标准用药克唑替尼,艾乐替尼可使ALK突变阳性的NSCLC患者疾病进展和死亡风险降低47%,而且可以显著延长患者无进展生存期(25.7 vs 10.4个月)。此外,艾乐替尼相比克唑替尼,还可使肿瘤转移至脑部或在脑部/中枢神经系统继续生长的风险降低84%。也就是说,相比克唑替尼,艾乐替尼无论从无进展生存期还是抑制脑转移方面,都显示出了明显的优势。这对于ALK突变阳性的NSCLC患者是至关重要的。

其他不良反应

根据既往治疗的线数不同分为EXP1(未做过治疗)、EXP2(之前只用过克唑替尼)、EXP3(之前用过一类TKI抑制剂和或化疗)、EXP4(之前用过两类TKI抑制剂和或化疗)及EXP5(三类ALK抑制剂和或化疗)。

365bet亚洲官方投注 5

更多与ALK突变引发的非小细胞肺癌诊疗问题,请致电010-59575164联系。

365bet亚洲官方投注 6

实际使用中色瑞替尼对脑转患者的效果并不理想。

2015年,新加坡批准了抗癌药色瑞替尼,用于经克唑替尼治疗后病情恶化或对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性转移性NSCLC患者的治疗。

大多数ALK+或ROS+转移性NSCLC患者在接受初始治疗后都会发生进展,并很可能发生脑转移。 劳拉替尼是新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂,在临床前肺癌模型中对ALK和ROS1重排突变显示出了较高活性,可抑制克唑替尼耐药的9种突变,具有较强的血脑屏障通过能力,特别开发用于对其他ALK耐药的晚期转移性NSCLC患者。

365bet亚洲官方投注 7

ALK突变在非小细胞肺癌中发生的概率,仅5%左右,是突变概率较低的一种类型。它在非小细胞肺腺癌、年轻患者(小于60岁)以及不吸烟的人群中发生率较高。

劳拉替尼(有患者称为3992)

2017年4月被美国FDA批准用于治疗非小细胞肺癌ALK突变的二代药物。

11月7日,FDA批准艾乐替尼 (alectinib,商品名Alecensa) 用于一线治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

365bet亚洲官方投注 8

本文由365bet亚洲官方投注发布于医疗科学,转载请注明出处:ALK 靶向药物的拾二个不良反应及管理

TAG标签:
Ctrl+D 将本页面保存为书签,全面了解最新资讯,方便快捷。